L’estiu arribarà aviat, esteu preparats per al vostre cos?
L’obesitat s’ha convertit en una epidèmia global i la incidència de l’obesitat continua augmentant als països del món. Segons l’Organització Mundial de la Salut (OMS), el 13% dels adults a tot el món pateixen obesitat. Més de 507 milions de persones pateixen diabetis tipus 2 i 890 milions pateixen obesitat. Pèptid similar al glucagó -1 receptor (GLP -1 R), el receptor de polipèptid insulinotròpic depenent de la glucosa són importants per mantenir l'equilibri de sucre en sang en el cos humà. Més important encara, l’obesitat pot provocar encara més la síndrome metabòlica i diverses complicacions, com la diabetis tipus 2, la hipertensió, la steatohepatitis no alcohòlica (NASH), la malaltia cardiovascular i el càncer.
Al juny de 2021, la FDA va aprovar la llista de Semaglutide, un medicament per a la pèrdua de pes desenvolupat per Novo Nordisk, amb el nom comercial Wegovy. A causa del seu excel·lent efecte de pèrdua de pes, de bona seguretat i de la promoció de celebritats com Musk, Semaglutide s’ha popularitzat a tot el món i fins i tot una droga s’ha fet difícil de trobar. Segons l’informe anual del 2022 publicat per Novo Nordisk, les vendes de Semaglutide el 2022 arribaran als 12.000 milions de dòlars.
GLP -1 R promou l’alliberament d’insulina, inhibeix la secreció del glucagó, redueix la gana i baixa el sucre en sang i el pes corporal; El GIPR augmenta la secreció d’insulina quan el sucre en sang s’eleva, estimula l’alliberament del glucagó quan el sucre en sang és baix i té un paper en el metabolisme dels lípids; GCGR regula el metabolisme del sucre hepàtic, els lípids i les proteïnes. Els tractaments més efectius inclouen actualment GLP -1 r agonistes com el semaglutide i el GLP -1 r/giPR doble agonista tirzepatide. Aquests fàrmacs funcionen activant receptors clau que regulen l’homeòstasi del sucre en sang, però aquests fàrmacs no s’adrecen a GCGR.
2. Focus de recerca
Recentment, un fàrmac anomenat retatrutide (també conegut com LY3437943, reTatrutide) ha mostrat efectes significatius en el tractament de l’obesitat mitjançant l’activació triple de GLP -1 R, GIPR i GCGR (Figura 1). En comparació amb el pèptid endogen corresponent, el retatrutide és 8,9 vegades més potent en GIPR, i 0. 3 i {{7}. 4 vegades menys potent en gcgr i GLP1R, respectivament. El retatrutide ha mostrat un gran potencial en el tractament de l’obesitat i les malalties metabòliques. La seva estructura molecular única no només millora l'estabilitat i la biodisponibilitat dels fàrmacs, sinó que també allarga significativament la seva semivida, fent-la funcionar bé en aplicacions clíniques. Amb més investigació i promoció, es preveu que el retatrutide es converteixi en un medicament de blockbuster en els propers anys, aportant bones notícies a milions de pacients de tot el món.
3. Resultats de la investigació
3.1. El retatrutide va induir una pèrdua de pes més forta en ratolins obesos que el tirzepatida, que es va aconseguir activant GCGR i augmentant així la despesa energètica.
3.2. En un assaig clínic de la diabetis de la fase II de la diabetis tipus 2, el retatrutide va reduir el pes en una mitjana del 17,5% en 24 setmanes i el 24,2% en 48 setmanes en el grup de dosis de 12 mg. El retatrutide va mostrar un millor control de sucre en sang i una pèrdua important de pes, i la seva seguretat era comparable a la d'alguns GLP1RAs aprovats.
4. Anàlisi estructural
Les estructures de GLP -1 R, GIPR i GCGR lligades al tentrutide es van determinar mitjançant la tecnologia crio-electrònica (CRYO-EM) (figura 2). Aquestes estructures revelen com el retatrutide aconsegueix efectes agonistes triples mantenint interaccions comunes amb residus conservats i diferents interaccions amb diferents residus específics del receptor.
Des d’una perspectiva de seqüència, el retatrutide (figura 3) és un únic pèptid compost per 39 aminoàcids, dissenyat a partir de la columna vertebral de pèptid GIP i és capaç d’aconseguir l’activitat triple agonista en GCGR, GIPR i GLP -1 r. La seva seqüència de columna vertebral de pèptids conté tres residus d'aminoàcids que no codifiquen a les posicions 2, 20 i 13: AIB2 (-aminoisobutíric) proporciona estabilitat contra la hidròlisi per DPP4 (una pèptida hidrolasa), AIB20 optimitza l'activitat GIP i la farmacocinètica (PK) i AMEL13 (-metil-L-leucina) millora l'activitat de GCG i GIP. La columna vertebral s’acobla al fragment d’àcid dicarboxílic d’àcids grassos C20 a través d’un enllaç al 17è residu de la lisina, permetent-se unir-se a l’albúmina de plasma (albúmina sèrica humana), allargant la semivida farmacocinètica alhora que proporciona les propietats farmacològiques desitjades.
5. Conclusió
L'estudi proporciona una visió valuosa sobre el retatrutide com un agonista de molècula única que activa simultàniament GLP -1 R, GIPR i GCGR. Aquestes estructures, en comparació amb els modes d’unió d’altres agonistes duals i triples, posen de manifest la selectivitat dels receptors conferits per les regions N-terminal i C-terminal del pèptid, mentre que la regió mitjana proporciona oportunitats d’optimització de seqüències per millorar l’equilibri entre diferents activitats d’activació del receptor, proporcionant així una plantilla útil per dissenyar millors fàrmacs terapèutics de molècules úniques.
La pols de retatrutida és un medicament experimental desenvolupat per Eli Lilly per al tractament de l’obesitat. És un agonista del receptor de triple quelador per a receptors GLP -1, GLP i GCGR. En els assaigs clínics de la fase 1, s'ha demostrat que el fàrmac redueix el pes mitjà en més del 24% en adults no diabètics, però obesos o pre-obesos (amb sobrepès). El retatrutide (y'3437943) és un agonista del polipèptid de secretagògua de la insulina dependent de la glucosa, del pèptid 1 similar al glucagó i dels receptors del glucagó. Els Estats Units van aprovar recentment el Zepbound d'Eli Lilly per al tractament de l'obesitat en adults. El medicament també es ven amb el nom comercial Mounjaro per al tractament de la diabetis tipus 2 en adults. Els estudis han demostrat que també pot millorar la salut hepàtica reduint el greix hepàtic.
Per tant, tot i que el fàrmac màgic de pèrdua de pes pot reduir significativament el pes, també cal dominar les indicacions quan s’utilitza clínicament, especialment per a persones que no són obeses i s’han d’utilitzar amb precaució.